바르비탈 합성

제시해주신 원문의 한국어 번역입니다. 원문 : https://www.erowid.org/archive/rhodium/chemistry/barbiturates.html

단연코 가장 큰 범주의 최면제(수면제)는 바르비투르산(barbituric acid) 유도체들입니다. 바르비투르산염의 작용은 신뢰할 수 있고 재현 가능하며, 투여가 쉽고 광범위한 활성 범위를 제공합니다.

오늘날 존재하는 모든 바르비투르산 유도체의 합성을 일일이 읽는 것은 매우 지루할 것이므로, 널리 사용되고 중요한 몇 가지로 제한하겠습니다. 나열된 바르비투르산염들은 임상적 작용과 그 작용 시간에 따라 분류했습니다.

장기 지속형 바르비투르산염 (Long Acting Barbiturates)

이 약물들은 효과를 원하는 시점 한 시간 전에 투여해야 하며, 그 효과가 너무 오래 지속되어 다음 날까지 졸음이 남게 됩니다.

바르비톤(Barbitone). 이는 바르비탈(barbital) 또는 베로놀(veronal)이라고도 불립니다. 이 합성은 주어진 화학식의 중간체(전구체)부터 시작하겠습니다. 이 화학식들 중 일부는 상업적 기준으로 제공되어 있으며 예산 규모에 맞게 축소할 수 있습니다.

• 말론산 나트륨(Sodium Malonate): 클로로아세트산 100킬로그램을 최소량의 찬물(다를 수 있으나 대개 약 20리터)에 용해합니다. 이 혼합물을 천천히 저어주면서, 물 350리터에 무수 탄산나트륨 120킬로그램을 녹인 용액을 온도를 0°C로 유지하며 첨가합니다. 이 전체 과정에서 알칼리의 과도한 투입은 피해야 합니다. 시안화나트륨 60킬로그램을 물 100리터에 녹여 70°C로 가열한 후, 위에서 만든 용액을 잘 저어주면서 비교적 천천히 첨가합니다. 대규모 생산 시 내부와 외부 모두에서 발생하는 열을 제어하여 온도를 90°C 이하로 유지해야 합니다. 이는 밀봉된 얼음 팩을 혼합물에 띄우거나 차갑고 흐르는 냉각 액체로 채워진 내부 냉각 코일을 사용하여 달성할 수 있습니다. 반응 솥 내부와 주변의 공기를 배기하고 환기를 잘 시켜야 합니다. 반응은 약 20분 후에 완료되며, 혼합물을 끓는점으로 올린 후 물 160리터에 수산화나트륨 80킬로그램을 녹인 용액을 첨가합니다. 암모니아 발생이 멈출 때까지(이 규모의 공식 기준 약 3시간) 이 용액을 끓이며, 더 이상 암모니아 냄새가 나지 않게 됩니다. 그 후 용액을 증발시키고 잔류물을 분말화합니다. 수득량: 분말 220킬로그램, 그중 155킬로그램은 말론산 나트륨이고 나머지는 염화나트륨입니다. (방금 설명한 것과 같은 대규모 배치를 만들 자원이 없다면, 제시된 양을 1,000으로 나누십시오. 100킬로그램은 100그램이 됩니다. 반응 시간은 약간 바뀔 수 있지만 제시된 모든 온도는 그대로 유지됩니다.)
• 말론산 디에틸(Diethyl Malonate): 위에서 얻은 분말 200킬로그램(말론산 나트륨은 DEA 당국을 자극하지 않고 저렴하게 구입할 수 있습니다. 자가 제조자들을 위해 위 공식을 제공했습니다)을 에탄올(공업용 주정) 160킬로그램, 벤젠 500킬로그램과 함께 에스테르화 반응 솥에서 교반합니다. 진한 황산 약 240킬로그램을, 잘 교반되는 이 혼합물의 온도가 25°C를 넘지 않는 속도로 첨가합니다(이 정도 규모의 공식에서는 몇 시간이 걸립니다). 그 후 온도를 60°C로 올려 최소 8시간 동안 유지한 후 냉각합니다. 상층의 벤젠 층을 제거하고 하층의 산성 층을 벤젠으로 반복 추출합니다. 합쳐진 벤젠 층을 묽은 수산화나트륨으로 산이 남지 않게 씻어낸 후, 무수 탄산나트륨 위에서 건조하고 진공(20 mm) 하에 증류합니다. 96~98°C에서 끓는 유분을 상업적으로 순수한 말론산 디에틸로 수집합니다. 수득량: 이론치의 85~90%.
• 말론산 디에틸 에스테르(디에틸 디에틸 말론산염, Diethyl Malonic Ester): (이 반응에서 물을 차단하는 데 각별한 주의를 기울여야 하며, 공기 중의 습기조차 수득률에 악영향을 미칠 수 있습니다.) 깨끗한 나트륨 금속 13.2킬로그램을 무수 에탄올 200리터에 녹여 나트륨 에톡사이드 용액을 만들고 60°C로 가열한 후, 앞서 얻은 말론산 디에틸(84킬로그램)을 첨가하는 동안 이 온도를 유지합니다. 이제 온도를 80°C로 올리고 3시간에 걸쳐 브롬화 에틸 65킬로그램을 첨가합니다. 첨가 후 2시간 동안 환류한 다음 온도가 110°C에 이릴 때까지 증류합니다. 이 시점에서 추가적인 나트륨 에톡사이드 용액(나트륨 13.2킬로그램과 건조 에탄올 200리터로 구성됨)을 60°C로 가열하여 증류 잔류물에 첨가합니다. 혼합물을 균일해질 때까지 저어주며 가열한 후, 브롬화 에틸 65킬로그램을 3시간에 걸쳐 추가하고 온도를 60°C로 유지합니다. 다시 2시간 동안 환류를 적용한 후, 액체 온도가 110°C에 도달할 때까지 증류합니다. 약간 냉각한 후 잔류물에 물 150리터를 첨가하고 활기차게 교반하여 두 층으로 분리되도록 합니다. 상층은 조 말론산 디에틸 에스테르이며, 이를 분리하여 무수 황산염 위에서 건조한 후 진공 증류합니다. 28 mm 진공 하에서 132~135°C에 흘러나오는 순수한 에스테르를 수집합니다. 수득량: 80~85% (88~94킬로그램).
• 바르비톤(Barbitone. 바르비탈, 베로놀, 5,5-디에틸 말로닐 우레아): 이 단계에서도 물의 차단이 가장 중요합니다(건조관 등을 사용하십시오). 건조된 우레아 30킬로그램과 위에서 얻은 말론산염(건조된 디에틸 디에틸 말론산염) 76.5킬로그램을 반응기에 넣고 매우 잘 교반합니다. 이 혼합물에 뜨거운(75°C) 나트륨 에톡사이드 용액(깨끗한 나트륨 금속 18킬로그램을 건조 에탄올 270리터에 녹인 것)을 첨가하고 잘 저어주면서 끓입니다. 끓는 작용에 의해 알코올이 제거되며(반응기에는 경사진 증기 응축기가 장착되어 있음) 혼합물이 더 점성 있게 변합니다. 알코올(에탄올)을 완전히 증류해낸 후 열을 제거합니다. 남겨진 잔류물은 크림색의 흰색 분말이어야 합니다. 유리산인 5,5-디에틸 말로닐 우레아 또는 디에틸 바르비투르산은 다음과 같이 제조됩니다. 진한 염산 85킬로그램을 물 100리터로 희석하고 쇄빙 300킬로그램을 가해 냉각합니다. 위에서 얻은 건조 분말을 이 혼합물에 잘 저어주면서 천천히 첨가하여, 혼합물이 콩고 레드 시험지에 대해 항상 산성을 유지하도록 합니다. 온도를 0°C 이하로 유지하도록 냉각합니다. 몇 시간 동안 교반하고, 원심분리하거나 진공 여과하며, 물 20~30리터로 씻어내고, 원심분리한 후 다시 씻고 원심분리합니다. 생성된 조산을 끓는 온도인 물 800리터에 녹이고, 탈색용 활성탄 1/2~1킬로그램을 처리한 후 1분간 더 끓입니다. 끓는 혼합물을 적절한 중력 여과기가 장착된 가열된 깔때기를 통해 가능한 한 뜨거운 상태로 여과합니다. 여과액에서 결정이 석출되며, 이를 외부에서 냉각하면서 천천히 저어줍니다(차가운 흐르는 물이 냉각에 좋습니다). 침전물을 원심분리 또는 여과하고 찬물 20리터로 씻어낸 다음 50°C에서 진공 건조합니다. 순수한 디에틸 바르비투르산(바르비톤)의 수득량은 약 50킬로그램, 90%입니다.
• 5,5-디에틸 바르비투르산을 위한 또 다른 방법: (이는 소형화된 버전입니다.) 깨끗한 나트륨 16그램을 무수 에탄올 300그램에 녹입니다. 이 냉각된 용액에 건조 우레아 20그램과 말론산 디에틸 에스테르(디에틸 디에틸 말론산염) 50그램을 첨가합니다. 이 혼합물을 오토클레이브(압력솥, 매우 튼튼한 것)에서 100~110°C로 4~5시간 동안 가열합니다. 오토클레이브에서 꺼낸 후 혼합물을 냉각합니다. 냉각되면 디에틸 바르비투르산 나트륨염이 분리되며, 이를 여과하여 물에 녹인 후 염산을 첨가하여 유리산을 침전시킵니다. 산을 여과하고 필요한 경우 탈색용 탄소를 사용하여 물에서 재결정합니다. 수득량: 반응 시작 시점부터 물을 차단하는 능력에 따라 달라집니다.

페노바르비톤(Phenobarbitone. 루미날로도 불림)

• 페닐 에틸 말론산 디에틸(Diethyl phenyl ethyl malonate): 깨끗한 나트륨 금속 5그램이 포함된 무수 에탄올 2리터 속의 탄산 에틸 1몰 용액에 벤질 시안화물 1몰을 적가합니다. 이 혼합물을 (가급적 스팀 배스에서) 5시간 동안 환류합니다. 그 후 냉각하고, 무수 에탄올 100ml에 황산 40그램을 섞은 냉각된 혼합물을 첨가합니다. 이 알코올 용액을 5시간 동안 환류하고, 냉각한 후 나트륨 에톡사이드로 중화합니다(외부 지시약 사용). 혼합물을 절반 부피로 증발시키고 황산나트륨을 걸러낸 후, 깨끗한 금속 나트륨 1몰을 첨가합니다. 브롬화 에틸 1몰을 적가하면서 환류합니다. 첨가가 완료된 후 2시간 동안 더 가열합니다. 증류로 알코올을 제거하고 남은 잔류물을 물에 녹입니다. 물에서 벤젠으로 이 물질을 추출하고, 건조한 후 벤젠을 회수하며, 진공 증류하여 에스테르를 정제해야 합니다.
• 페노바르비톤(Phenobarbitone): 가능한 모든 공기 유입구에 건조관이 장착된 용기, 증류 응축기 및 효율적인 교반 장치에서 위 말론산염(또는 기타 적절한 말론산염 유사체) 1몰과 건조 우레아 1.2몰을 함께 교반합니다. 위 혼합물에 건조 에탄올 400ml에 깨끗한 금속 나트륨 1.2몰을 녹인 용액을 첨가합니다. 끓을 때까지 가열하고 저어주면서 6시간에 걸쳐 에탄올을 서서히 증류해 냅니다. 혼합물에서 알코올이 완전히 증류되어 나가면, 남은 흰색 분말을 진한 염산 약 126ml와 물 148ml(또는 당량의 얼음), 그리고 곱게 부은 얼음 445그램의 교반된 혼합물에 첨가합니다. 산이 결정화될 때까지 혼합물을 0°C로 유지한 후, 여과(또는 원심분리)하고 필요한 경우 탈색용 활성탄을 사용하여 끓는 물에서 재결정합니다. 수득량: 이론치의 65%, 녹는점: 178°C. 이는 쓴맛이 나는 흰색의 무취 결정성 물질입니다. 용량은 보통 1/2~2그레인(30~120 mg)입니다.

페노바르비톤은 간질, 편두통, 치과 감염, 임신 구토, 파상풍, 야뇨증, 무도병, 수술 전후 진정, 고혈압, 불안 상태, 신경증 치료 및 약물 및 알코올 중독 치료에 사용됩니다. 이 약물은 페노바르비탈(phenobarbital)이라고도 불립니다.

• 메틸페노바르비톤(Methylphenobarbitone): 페노바르비톤 1몰(232.23g)을 95% (건조되지 않은) 에탄올 2.5리터에 녹입니다. 여기에 95% 에탄올 500ml에 수산화나트륨(NaOH) 45그램을 녹인 용액을 첨가합니다. 이 혼합물을 저어주면서 환류 상태에 이를 때까지 가열합니다. 황산 디메틸 70그램을 적가하고 첨가 후 3시간 동안 환류를 계속합니다. 환류 응축기를 증류 응축기로 바꾸고 혼합물에서 에탄올을 증류합니다. 물을 넣고 0°C의 얼음-염산 혼합물에 붓습니다. 여과하여 수집한 생성된 침전을 탈색용 활성탄을 사용하여 끓는 물에서 재결정합니다. 수득량: 이론치의 70%, 녹는점: 178~181°C.

메틸페노바르비톤은 페노바르비톤보다 독성이 30% 낮고 최면 효과가 그리 강하지 않다는 장점이 있습니다. 장기간 복용 시 내약성이 좋고 무맛이며, 발진 및 기타 불쾌한 부작용을 거의 일으키지 않습니다. 평균 용량은 30~400 mg입니다.

중등도 지속형 바르비투르산염 (Moderate Acting Barbiturates)

알로바르비톤(Allobarbitone. 다이얼이라고도 함). 이것은 바르비톤에 대해 주어진 방법을 사용하여 제조됩니다. 화학식에서 유일한 차이점은 관련된 중간체입니다. 아래에 알로바르비톤의 중간체가 제시되어 있으며, 이를 바르비톤 공식에 사용된 중간체 대신 사용하여 명시된 대로 공식을 수행하십시오.

• 알로바르비톤 중간체(디에틸 디알릴 말론산염)의 제조: 말론산 디에틸을 무수 알코올에 녹이고 에스테르 1몰당 깨끗한 나트륨 금속 1몰을 처리합니다. 이 용액에 염화 알릴 1몰을 첨가하고 약 4.5시간 동안 환류합니다. 나트륨을 에스테르 1몰당 1몰의 동일한 당량비로 다시 첨가하고, 그 뒤에 동일한 비율의 염화 알릴(1몰당 1몰)을 첨가한 후, 이 혼합물을 2시간 동안 끓입니다. 증류로 알코올을 제거하고 에스테르를 벤젠으로 추출한 뒤 진공 상태에서 증류 또는 증발시키고, 적절한 건조 용매로 재결정하여 여과합니다. 용매의 잔여물을 제거하기 위해 다시 증발시킵니다. 이 제품과 건조 시약 또는 용매가 필요한 기타 모든 물질은 대기와의 접촉을 피해 보관하십시오. 증발시킬 때 적절한 건조제로 증발 용기로 들어오는 공기를 여과하십시오. 위 중간체를 바르비톤 공식에 사용한 후, 알로바르비톤의 생산이 달성됩니다. 수득량: 바르비톤과 거의 비슷함, 녹는점: 174°C. 용량: 1/2~3그레인.

펜토바르비톤(Pentobarbitone. 넴부탈 또는 펜토바르비탈). 깨끗한 금속 나트륨 26.7그램을 무수(건조된) 에탄올 400그램에 녹입니다. 여기에 1-메틸 부틸-에틸 말론산 에스테르 100그램과 건조 우레아 37.2그램의 용액을 첨가합니다. 이 혼합물을 오토클레이브에서 4~6시간 동안 가열하거나 20~40시간 동안 환류합니다. 그 후 증류로 알코올을 제거합니다. 잔류물을 물에 녹이고 이 수용액을 염산으로 산성화합니다. 침전된 생성물을 여과하고 찬물로 씻어낸 다음 끓는 물에서 재결정합니다. 수득량: 반응 시작 시점부터 물을 차단하는 능력에 따라 다름, 녹는점: 127~130°C.

사이클로바르비톤(Cyclobarbitone. 파노도름)

• 시아노아세트산 에스테르(Cyanacetic ester): 클로로아세트산 에틸을 에탄올에 녹이고 시안화칼륨의 알코올 용액과 함께 환류하에 끓입니다. 그 후 생성된 염화칼륨으로부터 혼합물을 뜨거운 상태로 여과하고, 여과액에서 알코올을 증류합니다. 생성된 잔류 에스테르는 결정화 또는 증류로 정제됩니다. 끓는점: 207°C.
• 에틸-시아노아세트산 에스테르(Ethyl-cyanacetic ester): 건조 에탄올 1,500부에 나트륨 92부를 녹인 용액에 위 에스테르 772부를 첨가하여 녹입니다. 환류하에 부드럽게 끓이는 동안 요오드화 에틸 750부를 혼합물에 점진적으로 첨가합니다. 용액에서 형성되는 요오드화나트륨을 여과하고 알코올을 증류하여 제거합니다. 잔류물에 물을 첨가하면 에스테르가 분리되며 진공 증류로 정제됩니다. 4 mm에서 125°C 부근의 유분을 수집합니다.
• 사이클로바르비톤: 바르비톤 공식에 바로 위의 중간체를 사용하십시오. 이 약물은 대부분의 바르비투르산염보다 독성이 적고 부작용이 거의 나타나지 않습니다. 바르비투르산염 중에서는 꽤 강력합니다. 용량은 100~200 mg(1 1/2~3그레인), 최대 400 mg이며, 녹는점은 173~176°C입니다.

헥소바르비톤(Hexobarbitone. 사이클로날, 에비판)

• 델타-사이클로헥세닐-메틸-시아노아세트산 에스테르: 깨끗한 나트륨 금속 1몰을 건조 에탄올 1,500 ml에 녹입니다. 델타-사이클로헥센 브로마이드 1몰을 용액에 점진적으로 첨가한 후 3시간 동안 환류합니다. 원하지 않는 부산물인 브롬화나트륨을 제거하기 위해 여과합니다. 알코올을 증류해 내고 잔류물에 물을 첨가하여 에스테르를 분리합니다. 감압하에 증류하거나 건조제로 물을 제거합니다. 이 건조된 에스테르 1몰을 이전과 같이 건조 에탄올 1,500 ml 속의 나트륨 1몰에 첨가하고, 요오드화 메틸 1몰을 점진적으로 첨가합니다. 첨가 후 3시간 동안 환류하고 용액에서 생성된 나트륨을 여과합니다. 용액에서 알코올을 증류하고 물을 첨가하여 에스테르가 분리되도록 합니다. 분리 후 진공 증류하여 정제합니다.
• 헥소바르비톤: (위의 에스테르를 제대로 정제하지 않았다면 이 마지막 단계는 거의 확실히 실패할 것입니다. 이는 이 책의 거의 모든 공식에 해당합니다.) 깨끗한 나트륨 금속 12.5부(부피가 아닌 중량 기준)를 건조 에탄올 300부에 녹입니다. 모노 메틸 우레아 40부와 델타-사이클로헥세닐-메틸 시아노아세트산 에스테르 50부를 알코올 용액에 첨가합니다. 6~8시간 동안 환류하고, 진공 증류로 알코올을 제거하며, 잔류물을 중량의 10배에 달하는 20% 황산과 함께 끓입니다(환류). 냉각 시 헥소바르비톤이 결정화되며, 아세트산 에틸에서 재결정합니다.

헥소바르비톤은 깊은 수면을 유도하며, 그 작용은 빠르지만 일시적입니다. 수면을 위한 용량은 15~30 mg(1/4~1/2그레인)이며, 이보다 많으면 호흡 허탈 및 사망에 이르러 위험할 수 있습니다.

티오펜톤(Thiopentone. 펜토탈, 인트라발). 깨끗한 금속 나트륨 34그램을 건조 에탄올 1리터에 녹입니다. 이 용액에 에틸-1-메틸 부틸 말론산 에스테르 130그램을 첨가합니다. 이 혼합물을 저어주면서 분말화된 티오우레아 60그램을 첨가하고 전체를 10시간 동안 환류합니다. 감압 증류하여 알코올을 제거하고, 잔류물을 물에 녹인 뒤 염산으로 산성화합니다. 침전물을 여과하고 찬물로 씻어낸 다음 최소량의 5% 암모니아 수용액에 녹입니다. 용액에 이산화탄소를 빠르게 통과시키고, 생성된 티오펜톤을 용액에서 여과하여 찬물로 씻어낸 후, 필요한 경우 탈색용 활성탄을 사용하여 95% 에탄올에서 재결정합니다. 녹는점: 158~159°C. 용량: 100~150 mg.

부록 합성 과정

말론산의 합성 (Synthesis of Malonic Acid) 분말 클로로아세트산 100그램을 부서진 얼음 150그램으로 처리하고 가성소다(33 1/4%) 용액 125그램에 녹입니다. 용액은 정확히 중성이어야 합니다. 중화한 후, 40°C로 데워진 물 130그램에 98% 시안화칼륨 69그램을 녹인 용액을 첨가합니다. 첨가 후 한 시간 동안 혼합물을 서서히 100°C로 가열하고 그 온도를 한 시간 동안 유지합니다. 25°C로 서서히 냉각하고 가성소다(33 1/4%) 용액 125그램을 추가합니다. 혼합물을 서서히 100°C로 가열하고 암모니아가 더 이상 발생하지 않을 때까지(2~3시간) 그 온도를 유지합니다. 테스트 방법: 샘플에 수산화나트륨 용액을 넣고 끓입니다. 암모니아가 발생하지 않으면 반응이 완료된 것입니다. 반응이 완료되면 용액을 냉각하고 묽은 염산으로 산성화한 후 수조 위에서 완전히 건조될 때까지 조심스럽게 증발시킵니다. 잔류물을 분말화하고 에테르로 반복 추출한 후 수조 위에서 부드럽게 가열하여 에테르를 제거합니다. 최소량의 가성소다 용액에 녹이고, 탈색용 탄소와 함께 끓인 후 산성화하고 이전과 같이 에테르로 추출하여 더 정제할 수 있습니다. 수득량: 95그램, 녹는점: 132°C.

우레아의 합성 (Synthesis of Urea) 시안화칼륨 50그램을 철 도가니에 넣고 큰 불꽃으로 녹기 시작할 때까지 가열합니다. 막대로 혼합물을 저어주면서 사산화연(적연단) 140그램을 조금씩 첨가합니다. 첨가가 완료되고 거품이 멈추면, 용융된 덩어리를 철제 트레이에 붓습니다. 식으면 이 덩어리를 금속 납으로부터 분리하고, 갈아낸 다음, 찬물 200cc와 함께 1시간 동안 소화(digestion)합니다. 이 혼합물의 여과액에 황산암모늄 25그램을 처리하고 수조 위에서 건조될 때까지 증발시킵니다. 잔류물을 잘 분말화하여 플라스크에 옮기고 3회에 걸쳐 에탄올로 환류하에 끓여 황산칼륨으로부터 우레아를 용해시킵니다. 3회의 에탄올 추출물을 각각 여과한 후 합치고, 냉각 및 방치 시 우레아 결정이 분리될 때까지 소량으로 증발시킵니다. 녹는점: 132°C.