수면제는 1869년 클로랄 수화물(chloral hydrate)이 진정제 및 최면제로 처음 사용되기 전까지 알코올과 아편에 한정되어 있었다. 이후 우레탄(urethane), 브로마이드(bromides), 클로르부탄올(chlorbutanol), 설폰류(sulphones), 헤데랄(hederal), 클로랄로스(chloralose) 등이 차례로 등장했다.
1863년, 요한 아돌프 바이어(Johan Adolf Baeyer)는 훗날 바르비투르산계 화합물의 모체가 되는 물질인 말로닐우레아(malonylurea)를 발견했다.
이 발견이 이루어진 날짜는 12월 4일로 알려져 있다. 같은 날 바이어는 포병 장교들이 자주 찾던 선술집을 방문했다. 12월 4일은 포병뿐 아니라 갱도 굴착공과 소방관의 수호성인이기도 한 성녀 바르바라(Saint Barbara)의 축일이었다. 이에 바이어는 자신이 발견한 말로닐우레아에 바르비투르산(barbituric acid) 이라는 이름을 붙였다(그림 1).
그림 1. 바르비투르산(말로닐우레아)
성녀 바르바라(THE SAINT)
성녀 바르바라(그림 2)는 3세기 후반, 당시 시리아에 속했던 헬리오폴리스에서 태어났다.
그녀의 아버지 디오스쿠루스(Dioscurus)는 그리스인으로, 광신적인 우상 숭배자였다. 그는 딸의 아름다움이 모든 사람의 시선을 끌자, 그녀를 외부로부터 보호한다는 명목으로 창문이 두 개 달린 탑에 가두었다.
아버지가 여행을 떠난 사이, 바르바라는 비밀리에 기독교로 개종했다. 그리고 성삼위일체(Holy Trinity)를 기리기 위해 햇빛이 들어오는 세 번째 창문을 탑에 추가하도록 했다.
여행에서 돌아온 디오스쿠루스는 딸이 기독교로 개종했다는 사실을 알게 되었다. 그는 바르바라를 죽이려고 칼을 뽑았지만, 그녀는 기적적으로 목숨을 건졌다.
이후 디오스쿠루스는 바르바라를 이교도인 로마 총독 마르키아누스(Marcianus)에게 넘겼다. 마르키아누스는 그녀의 아름다움에 매료되었다.
그러나 바르바라는 이미 자신의 삶을 신에게 바쳤으므로, 마르키아누스는 그녀를 자신의 뜻에 굴복시킬 수 없었다.
이에 마르키아누스는 그 처녀를 채찍질하고 양쪽 유방을 잘라내라고 명령했다.
신의 은총으로 그녀의 상처는 치유되었다. 바르바라는 탈출하여 동굴에 몸을 숨겼지만, 사악한 양치기가 그녀의 은신처를 디오스쿠루스에게 밀고했다. 결국 디오스쿠루스는 자신의 딸을 직접 참수했다.
그 직후 거대한 천둥소리가 울려 퍼졌고, 디오스쿠루스는 벼락을 맞아 산산조각이 났다.¹
최초의 바르비투르산계 약물(THE FIRST BARBITURATES)
1903년, 당시 귀족 작위인 '폰(von)'을 받은 바이어의 슈트라스부르크 시절 조수였던 에밀 피셔(Emil Fischer)는 학창 시절부터 친구였던 요제프 폰 메링(Josef von Mering)과 함께 새로운 수면제인 바르비탈(barbital) 에 관한 논문을 발표했다.² ³
이전에 베로나(Verona)를 방문한 적이 있던 폰 메링은 그 도시의 이름을 따서 화합물의 이름을 짓는 것이 적절하다고 생각했다. 그리하여 바르비탈은 베로날(Veronal) 이라는 상품명을 얻게 되었다.⁴
베로날은 다름슈타트(Darmstadt)에 위치한 E. 메르크(E. Merck)사에서 제조되었으며, 심지어 코코아 향이 첨가된, 분할선이 있고 물에 녹는 정제 형태로도 판매되었다.⁵
바르비투르산계 약물의 시대가 시작된 것이다.
에밀 피셔(Emil Fischer, 그림 3)는 부유한 가정에서 태어났다. 목재상이었던 그의 아버지는 1,800에이커(약 728헥타르)에 달하는 우량 참나무 숲을 소유하고 있었다.
그러나 젊은 피셔는 아버지의 뒤를 따르기보다는 화학에 매료되었다. 그는 21세에 이미 경제적으로 독립할 만큼 부유해졌으며, 이후 저명한 과학자로 성장했다. 당과 퓨린의 화학에 관한 연구로 노벨 화학상을 수상했는데, 이는 그의 스승인 폰 바이어(von Baeyer)가 같은 영예를 누리기 3년 전의 일이었다.
피셔는 자신의 자서전에서 베로날(Veronal)을 단지 지나가는 말로 언급할 뿐이었다. 그가 가장 큰 관심을 기울인 분야는 효소의 합성이었기 때문이다.² 그의 제자 가운데 일곱 명이 노벨상 수상자가 되었다.
훗날 생리학자이자 약리학자로 명성을 얻게 되는 요제프 폰 메링(Josef von Mering, 그림 4)이 피셔에게 바르비탈(barbital)의 합성을 권유한 인물이었다.
1886년, 폰 메링은 개에게 플로리진(phloridzin)을 주사하여 실험적 당뇨병을 유발했다. 또한 1890년에는 오스카어 민코프스키(Oskar Minkowski)와 함께 췌장 절제술을 통해 췌장이 인슐린 생성의 장소임을 입증했다.
1919년, 바이엘(Bayer)의 하인리히 회를라인(Heinrich Hörlein)은 페노바르비탈(phenobarbital, 상품명 루미날 Luminal) 을 도입했다.
바이엘은 이미 1916년에 펜토바르비탈(pentobarbitone)을 비롯한 여러 바르비투르산계 화합물에 대한 특허권을 부여받은 상태였다.⁶
1917년 미국이 제1차 세계대전에 참전하면서 심각한 문제가 발생했다. 독일 제품들이 이제 적국의 재산으로 간주되었기 때문이다.
이러한 장애물을 극복하기 위해 미국 정부는 적국교역법(Trading with the Enemy Act)을 제정했다. 이 법은 연방거래위원회(Federal Trade Commission)가 미국 기업들에 독일 제품의 제조 허가를 부여할 수 있도록 했다.⁷
1923년, 일라이 릴리(Eli Lilly)사의 호러스 숀리(Horace Shonle)는 아밀로바르비탈(amylobarbitone, 상품명 아미탈 Amytal) 을 합성했다.
6년 후인 1929년에는 아미탈 나트륨(Amytal sodium)이 정맥마취제로 사용된 최초의 바르비투르산계 약물이 되었다.
바르비투르산 분자의 C2 위치에 있는 나트륨 이온은 바르비투르산계 약물에 수용성을 부여하여 정맥투여를 가능하게 했으며, 경구투여 후의 흡수율도 높여주었다.
그러나 이 제제는 조제 후 30분 이내에 가수분해되었으며, 그 약효 또한 바람직하지 않을 정도로 오래 지속되었다.
단시간 작용 약물(SHORT-ACTING AGENTS)
같은 1923년, 숀리와 애보트(Abbott)사의 볼와일러(Volwiler), 태번(T a b e r n)은 서로 독립적으로 펜토바르비탈(pentobarbitone) 을 개발했다.
그러나 애보트사는 특허권을 인정받지 못했다. 해당 특허권이 이미 바이엘에 속해 있었기 때문이다.⁶
그럼에도 불구하고 애보트사는 자신들의 제품인 '844'를 메이오 클리닉(Mayo Clinic)의 마취과 의사 존 런디(John Lundy)에게 제공하여 경구투여에 대한 임상 평가를 의뢰했다.
최초의 투여 대상자는 런디의 아내, 메이오 클리닉의 공동 설립자인 찰스 메이오(Charles Mayo), 그리고 전 세계 헤비급 복싱 챔피언 잭 뎀프시(Jack Dempsey)였다.⁷
이 화합물은 넴부탈(Nembutal) 이라는 상품명으로 출시되었고, 임상적으로나 상업적으로 대단한 성공을 거두었다.
정맥투여용 제제도 출시되었지만, 작용시간이 길다는 단점이 있었다.
초단시간 작용 바르비투르산계 약물을 찾기 위한 노력은 1932년에 결실을 보았다.
당시 IG 파르벤인두스트리(IG Farbenindustrie)의 화학자 발터 크로프(Walther Kropp)와 루트비히 타우프(Ludwig Taub), 그리고 약리학자 헬무트 베제(Hellmuth Weese)가 헥소바르비탈(hexobarbitone, 상품명 에비판 Evipan) 을 도입한 것이다.⁸
1945년 연합국 관리위원회(Allied Control Council)의 명령에 따라 IG 파르벤은 해체되었다. 이 회사의 과학자들은 최초의 설폰아미드계 항균제인 프론토실(Prontosil)과 메타돈(methadone)을 비롯한 여러 화합물을 발견한 바 있었다.
회사의 경영진은 뉘른베르크(Nuremberg)에서 재판을 받았다.
에비판과 에비판 나트륨(Evipan sodium)은 새롭게 설립된 바이엘사의 자산이 되었으며, 이후 1992년 중반에 이 제품이 최종적으로 시장에서 철수할 때까지 바이엘에 속해 있었다.
1934년, 볼와일러와 태번은 펜토바르비탈 분자의 산소 원자 하나를 황 원자로 치환하여 자신들의 초단시간 작용 바르비투르산계 약물인 티오펜탈(thiopentone, 상품명 펜토탈 Pentothal) 을 개발했다.
이 업적을 인정받아 두 사람은 미국 발명가 명예의 전당(Inventors Hall of Fame)에 헌액되었으며, 앞서 이름을 올린 저명한 발명가들과 어깨를 나란히 하게 되었다. 그 가운데에는…
원문은 “joining such earlier luminaries as”에서 끊겨 있어 마지막 문장은 다음 부분으로 이어집니다.
헨리 포드(Henry Ford), 토머스 에디슨(Thomas Edison), 라이트 형제(Wright brothers) 등이 있었다.⁷
안타까운 사실은 1941년 진주만 공격의 부상자들 가운데 일부가 펜토탈(Pentothal)과 에비판(Evipan)의 부적절한 사용으로 사망했다는 것이다.⁹
1954년, 일라이 릴리(Eli Lilly)사는 자사의 초단시간 작용 바르비투르산계 약물인 22451의 임상시험을 시작했다.
그러나 과도한 근육 활동과 심지어 경련까지 발생했다는 보고가 나오면서 시험은 곧 중단되었다.
추가적인 개발을 거쳐 1957년에는 마침내 임상적으로 사용 가능한 제제가 등장했다. 메토헥시탈(methohexitone, 상품명 브리에탈 Brietal) 이 마취제 분야에 진입한 것이다. 이 약물은 펜토탈이나 에비판보다도 작용 지속시간이 짧았다.
1934년, 펜토탈을 최초로 사용한 사람 역시 존 런디(John Lundy)였다.
그는 약물의 투여량에 따른 효과를 평가할 때 단순히 호흡운동을 관찰하는 대신, '호흡 기체 교환(respiratory exchange)'에 주의를 기울였다. 이를 위해 환자의 코와 입 위에 작은 솜뭉치를 놓고, 호흡에 따라 솜이 움직이는 모습을 관찰했다.
런디는 또한 펜토탈을 주사하기 전에 모르핀을 피하주사하고 소량의 넴부탈(Nembutal)을 투여하면, 환자가 질문에 진실하게 대답하면서도 나중에는 자신이 질문받았다는 사실조차 기억하지 못할 수 있다는 점을 관찰했다.
이에 그는 이러한 방법을 '정신질환자나 범죄자로부터 정보를 얻는 데' 사용할 것을 제안했다.¹⁰
그러나 테이텀(Tatum)은 이른바 '진실의 혈청(truth serum)'이라는 개념 자체에 회의적이었다.¹¹
아서 L. 테이텀(Arthur L. Tatum)은 의학 학위를 취득하기에 앞서 화학, 생리학, 약리학 분야의 학위를 받은 인물이었다. 그는 넴부탈을 평가하기 위해 애보트(Abbott)사에 합류했다.
테이텀은 자신의 연구에 대한 대가로 애보트사의 모든 넴부탈 판매액에서 2.5%의 로열티를 지급받도록 협상을 시도했으나, 성공하지 못했다.¹²
바르비투르산계 약물은 작용 지속시간에 따라 다음과 같이 분류되었다.
- 장시간 작용형(long-acting)
- 중간시간 작용형(intermediate-acting)
- 단시간 작용형(short-acting)
- 초단시간 작용형(ultra-short-acting)
테이텀은 급성 바르비투르산계 약물 중독의 치료에 중추신경 흥분제(analeptics), 특히 피크로톡신(picrotoxin)을 사용할 것을 주장했다.
이러한 치료법은 한동안 표준적인 치료 관행으로 받아들여졌으나, 이후 그 타당성이 부정되었다.
그는 또한 바르비투르산계 약물이 코카인 중독에 효과적인 해독 작용을 한다는 사실을 발견했다.¹¹
바르비투르산 모체 분자의 5,5-위치(C5–C5)에 다양한 치환기를 비교적 쉽게 도입할 수 있다는 특성 덕분에 전 세계적으로 2,500종 이상의 바르비투르산계 화합물이 만들어졌다.
그 가운데 약 60종이 상품화되었지만, 실제로는 다섯 종류나 여섯 종류만으로도 충분했을 것이다.
1961년 벤조디아제핀계 약물이 등장하고 새로운 종류의 항경련제들이 개발되었음에도 불구하고, 바르비투르산계 약물에 대한 수요는 여전히 상당했다.
2002년판 《미국 의약품 색인(American Drug Index)》에는 단일 성분 및 복합 성분의 바르비투르산계 제제가 수록되어 있으며…
그 밖에도 2002년판 《미국 의약품 색인(American Drug Index)》에는 광범위한 질환을 치료하기 위해 바르비투르산계 약물을 다른 약물과 조합한 다양한 복합제제가 수록되어 있었다.¹³ (상자 1)
바르비투르산계 약물은 환자와 의사 모두에게 신이 내린 선물처럼 여겨졌다. 겉으로 보기에는 유해한 부작용이 없는 듯했기 때문이다.
이 약물들은 잠을 이루지 못하는 사람들에게 수면을 선사했으며, 다른 사람들에게는 일상생활의 견디기 어려운 불안을 덜어주었다.
그러나 이러한 축복에는 대가가 따랐다. 이 약물들의 아킬레스건은 내성(tolerance)의 발생이었다. 내성은 이미 1903년에 처음으로 관찰되었으며,⁵ 약물에 대한 생리적 의존성(physiological dependence) 역시 발생하여 오용이나 남용으로 이어질 수 있었다.
분류와 규제(CLASSIFICATION AND CONTROL)
바르비투르산계 약물은 수요가 매우 높았으며, 구하기도 쉬웠다.
1939년 미국에서는 100톤의 바르비투르산계 약물이 판매되었다. 1960년대 중반에 이르러 미국의 연간 생산량은 2,000톤에 달했다.
이미 1920년에 일라이 릴리사의 영업부가 작성한 공지에는 다음과 같은 내용이 실려 있었다.
일부 도매업자들은 바르비탈을 한 번에 1,000달러어치씩 주문하고 있었다.¹⁴
양차 세계대전 사이의 시기에 한 캐나다 의사는 다음과 같이 말했다.
나는 몇 달마다 루미날 정제 5,000정을 한꺼번에 구입했다.¹⁵
이러한 발언들은 앞으로 닥칠 사태의 전조였다.
1928년부터 1937년까지 10개 의료기관에서 이루어진 100만 건이 조금 넘는 입원 사례 가운데, 14만 3,000건이 바르비투르산계 약물 중독에 따른 것이었다. 1940년부터 1945년까지의 해당 수치는 20만 건이었다.
뉴욕시의 병원들은 바르비투르산계 약물의 오용 또는 남용과 관련된 사망자가 36시간마다 한 명씩 발생하고 있다고 보고했다.¹⁶
바르비투르산계 약물이 사용된 자살 건수는 일산화탄소 중독에 의한 자살 다음으로 많았다.
의학계와 약학계의 여러 협회가 경고의 목소리를 냈지만, 아무도 귀를 기울이지 않았다.
어떠한 조치가 취해지더라도 실질적인 효과가 있기보다는 상징적인 수준에 그치는 경우가 많았다.
미국에서 바르비투르산계 약물을 규제하기 위한 입법 과정은 여러 난관에 부딪혔다.
1945년, 바르비투르산계 약물을 마약류(narcotics)로 분류하려는 법안(HR 6178)이 의회에 제출되었다. 그러나 미국약사회(American Pharmaceutical Association)는 이 조치에 완강히 반대했다.¹⁷
연방 차원의 입법보다는 각 주에 통일된 법률을 도입하는 편이 덜 복잡하고 덜 급진적일 것이라는 견해가 있었다.
불행히도 각 주는 이러한 화합물의 기록 관리, 처방전 갱신, 제조 및 유통에 관한 문제에서 서로 의견이 일치하지 않았다.
법률적인 문제를 제쳐두더라도 가장 심각한 폐해는 비의료적이고 불법적인 사용이었다.
좌절감이나 절망감, 혹은 단순한 어리석음 때문에 미국인들은 바르비투르산계 약물을 마구 삼켜댔다. 이 약물들은 거리에서 쉽게 구할 수 있었으며 가격도 저렴했다.
거리에서는 캡슐의 색깔에서 유래한 '레드 버드(red birds)', '레드 도그(red dogs)', '옐로 재킷(yellow jackets)' 같은 은어로 불렸다.
그 밖에도 '네비(Nebbies)', '구프 필(goof pills)', '다우너(downers)'라는 이름들이 사용되었다.
이 약물들이 제공하는 만족감은 망각, 곧 모든 것을 잊어버리는 상태(oblivion) 였다.
특히 일라이 릴리사가 생산한 퀴날바르비탈(quinalbarbitone)은 '세코날(Seconal)'이라는 상품명으로 판매되었으며, 붉은색 캡슐에 담겨 있어 큰 인기를 끌었다.
일라이 릴리사 외에도 약 60개 업체가 이 약물을 공급하고 있었다. 또한 멕시코에서 수천만 개의 '레드(reds)'가 불법으로 수입되었다.
언론은 일라이 릴리사가 자사의…
…바르비투르산계 약물로 전국을 뒤덮고 있다는 비난을 받았다.
이에 회사는 적극적으로 대응했다. 도매업자들에게 판매되는 빈 캡슐의 수량, 색상, 크기를 제한한 것이다.
또한 캡슐, 정제, 상자, 포장재 등 모든 개별 품목에 일라이 릴리사의 식별 표시를 부착하도록 했다.
일라이 릴리사는 보건기관과 법 집행기관을 대상으로 바르비투르산계 약물에 대한 인식을 높이기 위한 여러 교육 프로그램도 시행했다.¹⁸
바르비투르산계 약물은 습관성 의존을 유발하는 정도(habit-forming potential) 에서 서로 차이가 있었다. 이에 두타(Dutta)는 각 약물의 남용 가능성(abuse potential)에 따른 분류 체계를 제안했다.
아밀로바르비탈(amylobarbitone), 펜토바르비탈(pentobarbitone), 퀴날바르비탈(quinalbarbitone)은 남용 가능성이 가장 높은 범주에 속했다.
반면 헥소바르비탈(hexobarbitone), 티오펜탈(thiopentone), 메토헥시탈(methohexitone)과 같은 초단시간 작용 약물들은 남용 가능성이 매우 낮거나 거의 없는 것으로 분류되었다.¹⁹
1971년, 미국에서 규제약물법(Controlled Substances Act)이 시행되었다.
이 법에 따라 바르비투르산계 약물과 마약류를 비롯한 여러 약물은 남용 가능성과 의료 현장에서의 사용 목적을 기준으로 다섯 가지 규제 등급(schedule) 으로 나뉘었다.
바르비투르산계 약물 문제가 가장 심각했던 나라는 미국이었지만, 영국에서도 1968년 한 해 동안 바르비투르산계 약물에 대한 처방전이 무려 2,470만 건이나 발행되었다.
의사들이 환자에게 실제로 필요한 치료보다는 대중이 원하는 것에 더 많이 부응하고 있었음이 분명했다.²⁰
이에 결연한 의지를 지닌 사람들이 모여 바르비투르산계 약물의 사용 및 제한을 위한 운동(Campaign for the Use and Restriction of Barbiturates, CURB) 을 결성했다.
이 단체는 교육 및 상업적 판촉 기법을 활용하여 의사들에게 바르비투르산계 약물의 위험성을 알리고 교육하는 활동을 펼쳤다.
1968년 제정된 의약품법(Medicines Act)은 바르비투르산계 의약품에 대한 법적 규제의 근거를 마련했다.
바르비투르산계 약물 문제를 억제하기 위해 취해진 이러한 조치들은 성과를 거두었다.
미국 독극물관리센터협회(American Association of Poison Control Centers)의 2002년 연례보고서에 따르면, 바르비투르산계 약물 중독 사례는 3,573건이었으며 이 가운데 21명이 사망했다.²¹
1997년에는 바르비투르산계 약물과 관련된 사망자가 이례적으로 많이 발생하여 총 54명에 달했다.
이 가운데 42명은 한 종교 집단의 집단자살 사건과 관련되어 있었으며, 페노바르비탈(phenobarbitone)과 알코올이 이 사건에 사용된 것으로 밝혀졌다.
…작용한다.²²
바르비투르산계 약물은 중추신경계에 미치는 작용으로 가장 잘 알려져 있지만, 말초에서 나타나는 작용도 있다. 그 한 가지 예가 신생아의 생리적 황달(physiological jaundice) 치료에 사용되는 페노바르비탈(phenobarbitone)이다.
그 작용 기전은 글루쿠로닐 전이효소(glucuronyl transferase)와 기타 간 효소들의 생성을 유도하는 것이다. 신생아에서는 이러한 효소들이 기능적으로 아직 충분히 성숙하지 않았을 수 있다.²³
결론(CONCLUSION)
바르비투르산계 약물의 한 세기는 어떤 사람들에게는 혜택을, 다른 사람들에게는 고통을 가져다주었다. 그러나 이 약물에 이름을 남긴 성녀는 여전히 숭배와 경외의 대상이 되고 있다.
1988년, 프랑스의 터널 굴착공들은 유로터널(Euro-tunnel) 건설이 시작되었을 때 상가트(Sangatte)의 진입 수직갱에 성녀 바르바라(St Barbara)의 조각상을 세웠다.
2000년에는 영국 및 프랑스 동료들과 함께 작업하던 오스트리아의 터널 굴착공들이 자신들의 수호성인인 성녀 바르바라의 작은 조각상을 터널 안에 설치했다.
이 터널은 노스다운스(North Downs)와 템스강(Thames) 아래를 통과하는 길이 3.2km의 터널로, 영국 해협 연안에서 런던까지 연결되는 새로운 철도 노선의 일부였다.
안타깝게도 2002년 5월 31일, 팔레스타인 아부드(Aboud) 인근에 있는 바르바라가 참수당했다고 전해지는 동굴과 그곳으로 이어지는 통로가 군사작전으로 심각하게 파손되었다.
이 동굴은 306년 바르바라가 사망한 이래 순례지로 여겨져 왔다.
영국에는 성녀 바르바라에게 봉헌된 교회가 두 곳 있다. 그중 더 오래된 교회는 우스터셔(Worcestershire)의 애슈턴언더힐(Ashton under Hill)에 있으며, 1,000년이 넘는 역사를 지니고 있다.
감사의 글(Acknowledgements)
이 논문을 준비하는 데 도움을 주신 다음 분들께 진심으로 감사드린다.
크리스토퍼 C. J. 존스(Christopher C. J. Jones), 인디애나폴리스 소재 일라이 릴리사(Eli Lilly & Company)의 기록보관 담당자 리사 베인(Lisa Bayne), 취리히 대학교 의학사 연구소 및 박물관(Medical Historical Institute and Museum)의 기록보관 담당자 발터 푹스(Walter Fuchs), 그리고 다름슈타트 소재 메르크(Merck KGaA)의 카티아 글로크(Katja Glock).
아울러 원고를 읽고 검토해 준 의사 동료들에게도 깊은 감사를 표한다.